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  21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者季媛媛 上海報道 12月22日，輝瑞宣布美國FDA已批準(zhǔn)其新型COVID-19口服抗病毒候選藥物Paxlovid 的緊急授權(quán)申請（EUA），用于治療非住院、具有發(fā)展成重癥疾病高風(fēng)險成人COVID-19感染。

  針對此次獲批，有專家認(rèn)為，根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，新冠口服藥的效果一般。不過到目前為止，接受這些藥物治療的患者中，沒有死亡案例。而這或許就是美國計劃加速授權(quán)輝瑞新冠口服特效藥使用的一大重要原因。美國政府希望在這些藥物的作用下，同比去年能進(jìn)一步降低住院率和死亡率。目前，美國政府已經(jīng)訂購了1000萬個療程的輝瑞藥物。

  實際上，為了應(yīng)對奧密克戎的挑戰(zhàn)，相關(guān)臨床數(shù)據(jù)也一直在開展中。12月14日，輝瑞表示，其治療新冠肺炎的實驗性口服藥Paxlovid似乎對奧密克戎有效。一項涉及2250人試驗結(jié)果證實了Paxlovid對感染病毒的早期效果很有希望。

  全球第二款獲批的新冠口服藥物

  Paxlovid是3CL蛋白酶抑制劑PF-07321332與低劑量利托那韋（Ritonavir）的復(fù)方制劑，利托那韋有助于減緩PF-07321332的代謝或分解，使其在體內(nèi)有效濃度維持較長時間，以其抗病毒活性。這意味著，繼默沙東之后，全球第二款口服抗病毒藥物已經(jīng)加速進(jìn)入臨床應(yīng)用。

  在新冠抗病毒市場布局上，輝瑞目前無疑在與默沙東競速。此前，默沙東英國獲批上市消息傳出后不久，輝瑞也公布了其研究性新型COVID-19口服抗病毒候選藥物Paxlovid研究結(jié)果，中期分析顯示，該藥物將高危新冠患者住院和死亡風(fēng)險降低了89%。這一數(shù)據(jù)甚至好于新冠中和抗體，顯著優(yōu)于默沙東Molnupiravir。

  12月15日， 輝瑞還公布了EPIC-HR研究最終分析結(jié)果，該研究最終分析結(jié)果與2021年11月宣布的中期分析結(jié)果一致，在癥狀出現(xiàn)三天內(nèi)接受治療的患者中，與安慰劑相比，Paxlovid可使COVID-19相關(guān)的住院或因任何原因死亡的風(fēng)險降低89%。

  次要終點方面，癥狀出現(xiàn)五天內(nèi)接受治療的患者中，與安慰劑相比，Paxlovid可使COVID-19相關(guān)的住院或因任何原因死亡的風(fēng)險降低88%，高于中期分析中觀察到的85%。

  對EPIC-HR試驗中的499名患者進(jìn)行SARS-CoV-2病毒載量檢測結(jié)果顯示，相對于安慰劑，Paxlovid組患者第5天病毒載量相較于基線降低了約10倍，表明Paxlovid對SARS-CoV-2具有強大的活性，是迄今為止報告的口服COVID-19制劑中病毒載量降低最強的。

  此前，同樣在研發(fā)新冠口服治療藥物的開拓藥業(yè)創(chuàng)始人、董事長兼CEO童友之在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時表示，從目前公布的數(shù)據(jù)來看，輝瑞這款新冠口服藥物臨床試驗人群是針對未接種疫苗的成年人，從輕癥發(fā)展成重癥的保護(hù)率來看要好于默沙東的Molnpiravir。

  基于較好的數(shù)據(jù)表現(xiàn)，輝瑞方面稱，除美國之外，Paxlovid的滾動提交上市申請已在英國、澳大利亞、新西蘭和韓國等多個國家開始，并計劃提交給世界各地的其他監(jiān)管機構(gòu)。

  輝瑞與95個國家共享抗新冠藥物

  得益于新冠抗病毒口服藥的數(shù)據(jù)表現(xiàn)，在面對這場“病毒風(fēng)暴”挑戰(zhàn)上，全球或?qū)⒓南Ｍ谛鹿诳诜帯?

  結(jié)構(gòu)生化專家王年爽在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時表示，當(dāng)前比較確認(rèn)的一點，奧密克戎是當(dāng)下已知的逃逸突變最多的一個變異株，預(yù)計也是當(dāng)前逃逸能力最強的一個毒株。至于其傳播能力，當(dāng)下還不能得出準(zhǔn)確的結(jié)論。但是并不容樂觀。

  “新冠肺炎特效藥的作用不言而喻，目前，已經(jīng)獲批上市的中和抗體藥物使用起來非常不方便，需要靜脈注射，造成很多不發(fā)達(dá)地區(qū)在可及性上影響很大。相比之下，口服小分子藥物使用起來就方便很多。并且成本相對來說比較低，提高了患者用藥可負(fù)擔(dān)性。”王年爽說。

  此外，輝瑞在一份聲明中說，已與聯(lián)合國支持的藥物專利池（Medicines Patent Pool）簽署協(xié)議，一旦獲得監(jiān)管機構(gòu)的授權(quán)，將把這種試驗性藥物授權(quán)給可以向約占世界人口53%的國家供應(yīng)這種藥物的仿制藥公司。允許仿制藥制造商為95個低收入和中等收入國家生產(chǎn)抗新冠病毒藥物。聲明稱，只要新冠疫情被列為公共衛(wèi)生緊急事件，輝瑞將不會從低收入國家的銷售中獲得使用費，也不會從協(xié)議涵蓋的中等收入國家獲得使用費。

  輝瑞此舉，也與默沙東類似。根據(jù)公開資料，默沙東此前也承諾，如果Molnupiravir獲得授權(quán)或批準(zhǔn)，將及時在全球范圍內(nèi)供應(yīng)Molnupiravir，并計劃根據(jù)世界銀行的國家收入標(biāo)準(zhǔn)實行分級定價方法，這一標(biāo)準(zhǔn)將反映各個國家為應(yīng)對這場大流行病向公共衛(wèi)生提供資金的相對能力。

  作為其承諾將廣泛向全球供應(yīng)的一部分，默沙東此前宣布，公司已經(jīng)與成熟的仿制藥制造商簽訂了Molnupiravir的非獨家自愿許可協(xié)議，以便在100多個中低等收入國家（LMIC）獲得上市批準(zhǔn)或緊急使用授權(quán)后加快Molnupiravir的供應(yīng)。

  此外，默沙東已經(jīng)與全球多個國家政府簽訂了Molnupiravir的供應(yīng)和購買協(xié)議，等待監(jiān)管部門的授權(quán)，目前正在與多個國家政府進(jìn)行磋商。

  除了授權(quán)企業(yè)供貨，此前，在第四屆進(jìn)博會上，默沙東方面對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示，在英國獲批上市的同時，默沙東已經(jīng)向FDA提交了Molnupiravir的緊急使用授權(quán)（EUA）申請，并正在積極向全球其他監(jiān)管機構(gòu)提交申請。后續(xù)，默沙東也將繼續(xù)與中國藥監(jiān)部門保持溝通，希望盡快將Molnupiravir引入國內(nèi)。而據(jù)相關(guān)消息，F(xiàn)DA也計劃盡快緊急授權(quán)默沙東新冠口服藥物Molnupiravir的使用。

  未來市場規(guī)模將達(dá)百億

  面對龐大的市場需求，新冠口服藥市場成為熱門賽道。據(jù)西南證據(jù)統(tǒng)計，截至2021年11月27日，全球已上市6款新冠治療藥物，2款藥物提交新藥申請。其中，默沙東在英國上市的Molnupiravir，以及輝瑞尚未上市的Paxlovid均屬于口服給藥，其他均為注射給藥。同時，全球處于臨床三期以后的口服新冠藥物共有9個（包括以其他適應(yīng)癥上市的藥物），進(jìn)度最快的是Molnupiravir。

  從治療機制來看，口服新冠藥物主要有以Molnupiravir為代表的RdRp抑制劑和以Paxlovid為代表的SARS-CoV-2 Mpro抑制劑。

  目前共有9個在研或上市的治療新冠的口服RdRp抑制劑，其中1個已經(jīng)上市，3個處于三期臨床階段。真實生物的阿茲夫定處于三期臨床階段，君實生物的VV116已經(jīng)申報臨床。

  口服SARS-COv-2 Mpro抑制劑方面，全球共有7個口服藥物在臨床階段。輝瑞的Paxlovid三期中期數(shù)據(jù)顯示療效突出，已經(jīng)向FDA提交EUA，并且在英國、澳大利亞等多個國家提交滾動上市申請。洛匹那韋+利托那韋公布對于輕中度患者住院的新型冠狀病毒肺炎患者，其在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上不能帶來更多獲益。鹽野義制藥的S-217622一期安全性數(shù)據(jù)良好。

  其他機制方面，開拓藥業(yè)的普克魯胺在前期臨床試驗中療效突出，目前在巴西、美國開展多項三期臨床。

  其中，在國內(nèi)，目前開拓藥業(yè)已經(jīng)公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，普克魯胺對新冠感染具有良好的療效，其預(yù)防輕癥轉(zhuǎn)為重癥的住院保護(hù)率，男女分別為92%和90%，ICU或死亡保護(hù)率均為100%。巴拉圭國家公共衛(wèi)生和社會福利部 （MSPBS）已授予普克魯胺緊急使用授權(quán)，用于重癥新冠住院患者的治療。普克魯胺正在巴西和美國進(jìn)行多項臨床試驗。

  與此同時，君實生物與旺山旺水生物達(dá)成合作，共同承擔(dān)口服核苷類抗新冠病毒候選藥物VV116在全球范圍內(nèi)的臨床開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作。V116已經(jīng)向中國藥品監(jiān)管部門遞交了臨床試驗申請，在烏茲別克斯坦的臨床試驗申請已獲批準(zhǔn)。臨床前藥效學(xué)研究顯示，V116在體內(nèi)外都表現(xiàn)出顯著的抗新冠病毒作用。

  先聲藥業(yè)也與上海藥物所等訂立技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同，獲得抗新型冠狀病毒候選藥物SIM0417系列在全球開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨家權(quán)利。SIM0417針對SARS-CoV-2病毒復(fù)制必須的關(guān)鍵蛋白酶3CL，在臨床前動物模型上顯示了良好的抗病毒活性和安全性。由于該蛋白酶的高度保守性，SIM0417對多種新冠變異株，包括高傳染性的德爾塔株，有很強的抑制作用。SIM0417目前處于臨床前研究階段。

  也是基于新冠口服藥布局者眾多，據(jù)西南證券預(yù)計，全球口服新冠藥物市場規(guī)模為數(shù)十億至上百億美元。

  對于現(xiàn)有口服抗病毒藥物的市場格局及前景，王年爽博士也表示，由于中和抗體藥物使用起來非常不方便，需要靜脈注射，一般都需要在一定的醫(yī)療機構(gòu)之內(nèi)才能使用，這就造成在很多不發(fā)達(dá)地區(qū)，可及性上就有非常大的影響。相比之下，口服小分子藥物使用起來就方便很多，并且成本相對來說比較低，提高了患者用藥可負(fù)擔(dān)性，前景可觀。