來源：本站原創(chuàng) 2022-03-17 11:03

阿爾茨海默病(AD)是世界上最常見的神經(jīng)退行性疾病。它具有兩個主要的組織學(xué)特征:由Aβ多肽組成的淀粉樣斑塊和由tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)。Aβ是通過β-和γ-分泌酶裂解APP而產(chǎn)生的。

阿爾茨海默病(AD)是世界上最常見的神經(jīng)退行性疾病。它具有兩個主要的組織學(xué)特征:由Aβ多肽組成的淀粉樣斑塊和由tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)。Aβ是通過β-和γ-分泌酶裂解app而產(chǎn)生的。

自噬成熟障礙與阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病機制有關(guān)。然而，這種損傷的機制尚未闡明，促進自噬成熟是否是治療AD的可行策略尚未得到驗證。

圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35198070/

近日，澳門大學(xué)研究者們在Theranostics雜志上發(fā)表了題為“Enhancing autophagy maturation with CCZ1-MON1A complex alleviates neuropathology and memory defects in Alzheimer disease models”的研究性文章，該研究結(jié)果表明CCZ1-MON1A-RAB7復(fù)合功能障礙是AD自噬小體成熟缺陷的一個潛在機制，并提出了促進自噬小體成熟是治療AD的新策略的可能性。

(CCZ1：CCZ1同源基因、空泡蛋白運輸與生物發(fā)生相關(guān);MON1a：MON1a同源基因，相關(guān)的分泌物轉(zhuǎn)運; RAB7:內(nèi)噬體體和自噬體體成熟所需的小分子GTP酶)

在本研究中，研究者首先用免疫印跡技術(shù)檢測了AD細胞和小鼠模型的自噬體成熟過程。為了進一步了解AD腦自噬的變化，研究者通過RNA測序分析轉(zhuǎn)錄組，并測量RAB7、CCZ1和MON1A的表達。

研究者在AD模型小鼠和WT小鼠腦內(nèi)進行腦立體定向注射慢病毒質(zhì)粒，以過表達MON1A/CCZ1或敲除MON1A。在體外研究中，研究者純化了自噬小體，并用GST-R7BD親和分離法測定了自噬小體組分中GTP-RAB7的水平。

研究者報道了從AD模型細胞和組織分離的自噬小體中RAB7的活性形式被選擇性地降低，這種降低伴隨著其鳥嘌呤核苷酸交換因子(GFE) CCZ1-MON1A的活性受損。過表達CCZ1-MON1A可增加RAB7的活性形式，促進自噬小體成熟，并以自噬依賴的方式促進app-CTFs、a β和P-tau的降解。

自噬小體成熟情況

圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35198070/

總之，該研究揭示了CCZ1-MON1A- rab7在AD模型中的失調(diào)，并表明CCZ1-MON1A是AD模型中自噬小體成熟的正調(diào)控因子，可以有效清除app-C T F, A β和d P-tau。因此，該研究建立了CCZ1-MON1A功能障礙、自噬小體成熟障礙和AD發(fā)展之間的重要聯(lián)系。更廣泛地說，該研究結(jié)果支持了增強自噬小體成熟可能是一種可行的AD治療策略的概念。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Cui-Zan Cai et al. Enhancing autophagy maturation with CCZ1-MON1A complex alleviates neuropathology and memory defects in Alzheimer disease models. Theranostics. 2022 Jan 24;12(4):1738-1755. doi: 10.7150/thno.64148.

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