眾所周知，手性藥物分子的構(gòu)型與其藥效緊密關(guān)聯(lián)，不同構(gòu)型可能表現(xiàn)出不同甚至相反的生物活性，因此，對于含有多個手性中心的活性分子，發(fā)展高效的方法得到每一個異構(gòu)體對于藥物研發(fā)非常重要。2013年Carreira課題組利用兩種手性催化劑分別活化不同底物的協(xié)同催化（cooperative synergistic catalysis）策略，實現(xiàn)了含兩個手性中心的β-烯丙基醛的立體發(fā)散性合成（stereodivergent synthesis）。在此之后，不對稱協(xié)同催化迎來了快速的發(fā)展，國內(nèi)外很多課題組在這一領(lǐng)域都取得了不錯的成果。值得注意的是，這類化學(xué)通常只涉及一根新的化學(xué)鍵的形成，目前成功的例子大都集中在烯丙基化學(xué)。相比之下，兩個催化劑協(xié)同的涉及兩根化學(xué)鍵生成的接力催化（cooperative relay catalysis）用于立體發(fā)散性合成則鮮有成功的報道，一個主要的原因是前一個不對稱催化反應(yīng)產(chǎn)生的手性很大程度上會對第二個催化劑的手性控制產(chǎn)生干擾和影響，要讓兩個不同的手性催化劑各自獨立實現(xiàn)對兩個不同反應(yīng)的立體控制非常挑戰(zhàn)。
南方科技大學(xué)徐明華課題組長期致力于手性烯烴配體及不對稱催化反應(yīng)研究，近年來利用C1-對稱的手性雙烯為配體，在一價銠卡賓介導(dǎo)的不對稱B-H，Si-H插入以及C-H官能團(tuán)化領(lǐng)域取得了一系列進(jìn)展（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 5268; J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 1498; J. Am. Chem. Soc., 2021. 143. 2608; Chin. J. Chem., 2021, 39, 1911）。近日，他們在前期C(SP2)-H官能團(tuán)化工作的基礎(chǔ)上，巧妙地利用產(chǎn)物中的O-H以及反應(yīng)過程中生成的α,β-不飽和酯結(jié)構(gòu)，串聯(lián)分子內(nèi)oxa-Michael反應(yīng)，通過金屬和有機兩類手性催化劑協(xié)同的接力催化策略，實現(xiàn)了手性2,3-二取代苯并二氫呋喃的立體發(fā)散性合成。利用兩個催化劑的合理組合，可以以“一鍋法”高效高選擇性地合成四個立體異構(gòu)體中的任意一個，該工作近期發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.。
圖1. 基于協(xié)同接力催化策略的手性苯并二氫呋喃的立體發(fā)散性合成
想要通過一鍋串聯(lián)反應(yīng)來實現(xiàn)手性苯并二氫呋喃類化合物的立體發(fā)散性合成，需要克服幾個方面的困難: 1) 兩個催化劑可以兼容，在反應(yīng)過程中不會相互干擾；2) 在形成第二根鍵的過程中，第二個手性中心的立體化學(xué)由第二個催化劑獨立控制，第一步形成的手性中心對其影響不大甚至不影響；3) 第二步反應(yīng)中α,β-不飽和酯的反應(yīng)活性較弱，不容易發(fā)生oxa-Michael加成。
首先，作者嘗試了三乙胺作為有機堿的一鍋串聯(lián)反應(yīng)來研究兩個手性中心的立體控制。對于第一步銠(I)-催化的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，基于前期研究工作基礎(chǔ)，進(jìn)一步篩選了手性雙烯配體，發(fā)現(xiàn)C1-對稱的苯環(huán)上鄰位含酰胺基團(tuán)的手性雙烯為配體時，反應(yīng)可以取得更好的對映選擇性。接下來需要實現(xiàn)第二步oxa-Michael加成反應(yīng)的立體選擇性控制，作者仔細(xì)考察了一系列金雞納生物堿類有機小分子催化劑。研究最終發(fā)現(xiàn)奎寧衍生的硫脲催化劑不僅可以很好地與銠(I)金屬催化劑共存，同時能夠高效催化酚羥基對反應(yīng)活性較弱的α,β-不飽和酯的不對稱加成，給出非常優(yōu)異的反式產(chǎn)物的結(jié)果；而辛可寧衍生的硫脲催化劑則可以取得最優(yōu)的順式產(chǎn)物的結(jié)果?；谝陨蟽蓚€結(jié)果，利用不同構(gòu)型的銠(I)/雙烯配合物催化劑和奎寧或辛可寧衍生的硫脲催化劑組合，反應(yīng)可以以“一鍋法”方便地得到含兩個手性中心的2,3-二取代苯并二氫呋喃化合物的全部四種立體異構(gòu)體，所有產(chǎn)物的絕對構(gòu)型都通過X-ray單晶衍射得到確認(rèn)（圖2）。
圖2. 手性2,3-二取代的苯并呋喃化合物的立體發(fā)散性合成及單晶結(jié)構(gòu)
之后，作者對該串聯(lián)反應(yīng)的底物普適性進(jìn)行了考察（圖3），結(jié)果表明芳環(huán)上各種取代的烯基重氮酯都能取得優(yōu)異的結(jié)果，在優(yōu)化的催化劑組合下，反應(yīng)基本上都能給出近乎單一光學(xué)純的異構(gòu)體（高達(dá)99:1順反選擇性和99% ee）。同時，各種取代的3-氨基酚類化合物也都可以很好地用于反應(yīng)。利用該方法，可以方便快速地構(gòu)建苯并二氫呋喃上各個位置取代的高光學(xué)純度產(chǎn)物。尤其值得一提的是，羥基取代的吲哚啉和四氫喹啉底物在反應(yīng)中也表現(xiàn)良好，可以用于一系列結(jié)構(gòu)獨特的手性三并環(huán)化合物的高立體選擇性合成。
圖3. 底物普適性部分結(jié)果
作者還進(jìn)一步嘗試了這個串聯(lián)方法是否可以擴展到手性3,4-二取代異色滿類化合物的立體發(fā)散性合成。由于3’-吡咯芐醇相對較弱的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)活性以及醇羥基更弱的oxa-Michael反應(yīng)活性，反應(yīng)不能通過一鍋法實現(xiàn)。經(jīng)過條件優(yōu)化，在合適的銠(I)/雙烯配合物催化劑和有機催化劑組合下，作者最終通過分步反應(yīng)也成功實現(xiàn)了手性3,4-二取代異色滿的四個立體異構(gòu)體的合成（圖4），產(chǎn)物的單晶衍射結(jié)果與預(yù)測的立體化學(xué)一致。
圖4. 手性3,4-二取代異色滿化合物的的立體發(fā)散性合成
為了考察方法的實用性和高效性，作者將反應(yīng)的規(guī)模提高到克級，發(fā)現(xiàn)依然可以得到同樣的對映和非對映選擇性結(jié)果，以3ac為例（圖5），獲得99:1 dr，99% ee，將酯基還原，脫去N-芐基后可以得到一類結(jié)構(gòu)特殊的氨基醇化合物，有望作為新型分子骨架用于藥物研發(fā)。
圖5. 放大實驗及產(chǎn)物衍生化
總結(jié)
該文報道了一個金屬和有機催化劑協(xié)同催化的C?H功能化/oxa-Michael加成串聯(lián)反應(yīng)。該方法可以在非常溫和的條件下一鍋合成藥物研究中有重要價值的2,3-二取代苯并二氫呋喃類化合物，反應(yīng)官能團(tuán)兼容性好。通過銠(I)/手性雙烯催化劑和金雞納堿有機催化劑的合理組合，可以實現(xiàn)各種2,3-二取代苯并二氫呋喃化合物的任意一種立體異構(gòu)體的不對稱合成。而且，這種接力催化策略也可應(yīng)用于手性3,4-二取代異色滿類化合物的立體發(fā)散性合成。這個工作為兩個手性催化劑在一個兩步反應(yīng)的串聯(lián)步驟中分別獨立地控制兩個連續(xù)手性中心提供了一個難得的例子。
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Stereodivergent Synthesis of Enantioenriched 2,3-Disubstituted Dihydrobenzofurans via a One-Pot C–H Functionalization/Oxa-Michael Addition Cascade
Dong-Xing Zhu, Jian-Guo Liu, and Ming-Hua Xu*
J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c03498
導(dǎo)師簡介
徐明華教授，中科院百人計劃、國家杰出青年基金獲得者。博士畢業(yè)于中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所，曾任中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員、課題組長、博士生導(dǎo)師，新藥研究國家重點實驗室研究員。2018年受邀加入南方科技大學(xué)，現(xiàn)任化學(xué)系和深圳格拉布斯研究院雙聘教授，獲深圳市國家級領(lǐng)軍人才、廣東省“珠江人才計劃”領(lǐng)軍人才稱號。
主要從事有機不對稱合成及手性藥物方面的研究，致力于發(fā)展高效不對稱催化方法用于手性藥物綠色合成和小分子藥物發(fā)現(xiàn)。在國內(nèi)外核心學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文130余篇，多個工作受到國際國內(nèi)同行的關(guān)注和好評，30多次被選為研究亮點報道；申請國內(nèi)外專利24項，授權(quán)16項（美國專利2項）。
曾獲中國化學(xué)會青年化學(xué)獎（2005），首屆藥明康德生命化學(xué)研究獎（2007），中國科學(xué)院朱李月華優(yōu)秀教師獎（2012），中科院優(yōu)秀研究生指導(dǎo)教師（2013），上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人（2014），中國科學(xué)院特聘骨干研究員（2015），前沿有機化學(xué)亞洲核心計劃講座獎ACP Lectureship Award（日本3次、韓國、新加坡、泰國、臺灣），以及法國斯特拉斯堡大學(xué)邀請教授、日本九州大學(xué)“Global 30”計劃“Part-time Lecturer”、臺灣國科會化學(xué)促進(jìn)中心訪問教授、日本北海道大學(xué)Hokkaido Summer Institute邀請教授等榮譽。2014年獲上海市自然科學(xué)一等獎，2016年獲國家自然科學(xué)二等獎。
