2021年5月29日，美國FDA宣布加速批準(zhǔn)安進(jìn)（Amgen）公司開發(fā)的Lumakras（sotorasib，AMG510）上市，用于治療腫瘤攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這些患者至少接受過一種前期全身性治療。這是全球范圍內(nèi)首款靶向KRAS蛋白的抗腫瘤藥物。Lumakras（sotorasib，AMG510）的獲批上市距離安進(jìn)公司提交新藥上市申請（NDA），僅僅6個(gè)月。

FDA對Lumakras的批準(zhǔn)是基于包括124例接受免疫治療和/或化療后疾病進(jìn)展的KRAS G12C突變陽性NSCLC患者的CodeBreaK 100臨床試驗(yàn)中患者亞群的結(jié)果：接受劑量為960 mg的Lumakras治療的患者的總緩解率為36%（95% CI：28-45），疾病控制率達(dá)到81%（95% CI：73-87），中位緩解持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、肌肉骨骼疼痛、惡心、疲乏、肝毒性和咳嗽。9%的患者發(fā)生導(dǎo)致Lumakras永久停藥的不良反應(yīng)。

Lumakras（sotorasib，AMG510）是由安進(jìn)公司開發(fā)的一款“first-in-class”的KRASG12C突變體抑制劑，首個(gè)進(jìn)入臨床的KRASG12C抑制劑。2020年12月10日，F(xiàn)DA授予sotorasib（AMG 510）突破性藥物資格（BTD）和實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查資格（RTOR）。2020年12月16日，安進(jìn)（Amgen）公司宣布向美國FDA提交其在研KRAS G12C抑制劑sotorasib的新藥申請（NDA），用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

AMG510結(jié)構(gòu)

在中國市場，2019年11月，百濟(jì)神州與安進(jìn)達(dá)成全球腫瘤戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)包括AMG 510在內(nèi)的二十余款療法。2021年1月12日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站公示，安進(jìn)（Amgen）/百濟(jì)神州共同申報(bào)的KRASG12C抑制劑AMG 510（sotorasib）被納入擬突破性治療品種，擬定適應(yīng)癥為攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

有關(guān)KRAS

KRAS是被發(fā)現(xiàn)的首批癌基因中的一種，屬于RAS基因家族，編碼的是一種小型GTPase膜結(jié)合蛋白，在細(xì)胞生長調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起主要作用。KRAS基因?qū)θ祟惏┌Y影響最大，在激活狀態(tài)下，KRAS將來自細(xì)胞表面受體的上游信號傳遞給下游途徑，以控制正常的細(xì)胞功能和增殖。

KRAS相關(guān)信號通路

KRAS基因突變存在于大約1/4的人類腫瘤中，是腫瘤學(xué)藥物研發(fā)領(lǐng)域最明確的靶標(biāo)之一。然而遺憾的是，KRAS一直被認(rèn)為難以成藥的靶標(biāo)：1）KRAS作為GTP酶，與GTP的結(jié)合親和力高達(dá)皮摩爾級別；2）KRAS的底物GTP在細(xì)胞內(nèi)的濃度很高；3）KRAS蛋白表面非常平滑，除GTP結(jié)合位點(diǎn)外，難以找到其他小分子結(jié)合口袋。

直到2013年Nature上首次發(fā)表KRAS G12C的小分子共價(jià)靶向策略，針對KRAS突變小分子抑制劑的研究才真正取得顯著進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)KRAS G12C蛋白與GDP結(jié)合時(shí)，失活狀態(tài)的KRAS蛋白表面出現(xiàn)一個(gè)新的由SwitchⅡ參與組成的結(jié)合口袋，即之后為大家所熟知的S-IIP變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)。而KRAS（G12C）突變蛋白的第12位甘氨酸（Glycine）位點(diǎn)突變成易與共價(jià)抑制劑結(jié)合的半胱氨酸（Cysteine），從而將KRAS（G12C）鎖死在失活狀態(tài)下。

大多數(shù)KRAS錯(cuò)義突變發(fā)生在12號密碼子中，約占KRAS所有突變的70%左右，其中G12D突變最為常見（33.6%），G12V次之（23.0%），G12C約占11.4%。KRAS G12D/G12V突變在90％的胰腺癌中均有發(fā)現(xiàn)，是胰腺癌的重要潛在治療靶標(biāo)。KRAS G12D也是結(jié)腸癌中最常見的KRAS突變形式。

KRAS G12C突變是多種癌癥的驅(qū)動基因，約13%的肺癌和3%的結(jié)腸癌中存在該突變。對于存在KRAS突變的NSCLC患者而言，由于KRAS突變狀態(tài)不受上游EGFR基因的影響，只有野生型KRAS基因受到上游EGFR基因的影響，因此EGFR靶向藥物對他們的治療并無效果。KRAS抑制劑對肺癌等腫瘤具有潛在治療作用。

有關(guān)在研KRAS抑制劑

全球在研KRAS抑制劑（藥智網(wǎng)早前數(shù)據(jù)，不完全統(tǒng)計(jì)）

中國在研KRAS抑制劑（藥智網(wǎng)早前數(shù)據(jù)，不完全統(tǒng)計(jì)）